Nab -紫杉醇加吉西他滨（AG）是晚期或转移性胰腺导管腺癌的标准一线化疗方案，但疗效有限。

2025年12月20日，北京大学沈琳、Zhou Jun及复旦大学虞先濬共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为A phase 1b/2 study of first-line anti-PD-L1/ TGF-βRII fusion protein SHR-1701 combined with nab-paclitaxel and gemcitabine for advanced pancreatic ductal adenocarcinoma的研究论文，这项1b/2期研究旨在评估SHR-1701（一种抗PD-L1/TGF-βRII融合蛋白）加AG在该人群中的作用（NCT04624217）。在1b期研究中，SHR-1701的推荐剂量确定为每3周30 mg/kg，与AG联合使用。在第二阶段，主要终点是客观缓解率（ORR）。

截至2023年3月31日，共有56名患者入组。中位随访时间为10.3个月（范围0.2-24.7）。ORR为32.1% （95% CI, 20.3-46.0）。中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI, 4.3-6.6），中位总生存期（OS）为10.3个月（95% CI, 8.8-12.3）。27例（48.2%）患者报告了≥3级的治疗相关不良事件，最常见的是中性粒细胞计数减少。

PD-L1 TPS≥1%的患者表现出更高的ORR (66.7% vs. 25.0%)，中位PFS （6.3 vs. 5.3个月）和中位OS （18.8 vs. 9.9个月）延长。此外，治疗期间CA19-9减少至少80%，基线时pSMAD2/3染色强度为1+，分别是更好临床结果的潜在监测工具和预测性生物标志物。肿瘤特异性T细胞浸润和胰腺癌肿瘤亚型与抗肿瘤反应相关。肿瘤微环境内的相互作用与疾病进展有关。总体而言，一线SHR-1701联合AG在晚期或转移性胰腺导管腺癌中显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，并且更有可能从联合治疗中获益的患者的特征被描绘出来。

胰腺导管腺癌是一种高度侵袭性的疾病，是癌症相关死亡的第三大原因。其预后不良的特点是死亡率接近其发病率，构成重大的全球健康挑战。由于胰腺的深层位置和疾病在早期无症状的性质，大多数胰腺导管腺癌患者在诊断时表现为晚期或转移性疾病，排除了根治性切除的可能性。

化疗仍然是晚期或转移性胰腺导管腺癌的标准一线治疗方案，包括nab-紫杉醇加吉西他滨（AG）、FOLFIRINOX（奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）和NALIRIFOX（纳米脂体伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）方案。然而，这些方案提供有限的生存效益，基本上所有患者不可避免地对化疗产生获得性耐药。耐药机制复杂且多因素，涉及致密纤维化基质、肿瘤细胞异质性和适应性细胞反应。因此，迫切需要制定新的临床策略来克服耐药和改善胰腺导管腺癌的预后。

免疫疗法，特别是针对程序性细胞死亡受体-1 （PD-1）或程序性细胞死亡配体-1 （PD-L1）的免疫检查点抑制剂，已经发展成为有效和可行的治疗策略，并改善了许多其他癌症类型的生存结果，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌。然而，在胰腺导管腺癌中，由于肿瘤微环境（TME）中存在多种免疫抑制实体，如转化生长因子-β (TGF-β)，仅显示出有限的活性或没有活性。

TGF-β通过多种机制参与免疫逃避：直接抑制CD8+ T细胞和NK细胞的效应功能，促进调节性T细胞和髓源性抑制细胞的分化和募集，抑制T细胞向肿瘤胰岛转运。除了其免疫调节作用外，TGF-β是胰腺导管腺癌致密粘连增生反应特征的有力驱动因素。这种纤维化基质对药物渗透构成物理障碍，并形成缺氧、营养不良的微环境，进一步损害抗肿瘤免疫。鉴于这些挑战，PD-L1途径（重振T细胞）和TGF-β途径（缓解TME免疫抑制和间质屏障）的双重抑制已成为一种合理设计且极具前景的胰腺导管腺癌治疗策略，具有克服单药检查点抑制剂局限性的潜力。

SHR-1701是一种双功能融合蛋白，由抗PD-L1的IgG4单克隆抗体与TGF-β受体II （TGF-βRII）细胞外结构域融合而成。这种结构使得SHR-1701能够同时阻断PD-1/PD-L1相互作用，中和肿瘤微环境中的TGF-β配体。体外和体内药理学研究表明，SHR-1701对PD-L1、TGF-β1、TGF-β3具有较高的亲和力，对小鼠异种移植物有较强的抗肿瘤作用，PD-L1靶点占有率较高。SHR-1701除了靶向PD-1/PD-L1信号通路外，还可以阻断TGF-β/TGF-β R信号轴。这种双重作用抑制了肿瘤进展的多个关键步骤，包括肿瘤细胞侵袭、迁移和转移。

疗效评估（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

临床前证据表明，中和TGF-β可以减弱上皮细胞到间质细胞的转化，这一过程与转移潜力增强有关。此外，SHR-1701显示出抑制由TGF-β/TGF-β R信号通路介导的免疫抑制性TME的潜力。这些作用机制和临床前研究结果支持SHR-1701的进一步临床开发。

有报道称，SHR-1701可以克服肺癌患者淋巴细胞恢复中断引起的PD-1/PD-L1抑制剂耐药。SHR-1701在既往接受过铂类药物治疗的复发或转移性宫颈癌患者中也表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。这些来自各种实体瘤的临床前研究和早期临床试验的集体发现为研究SHR-1701在胰腺导管腺癌中的作用提供了理论依据，胰腺导管腺癌是一种以免疫抑制肿瘤微环境和有限治疗选择为特征的恶性肿瘤。然而，到目前为止，SHR-1701在胰腺导管腺癌治疗中的临床价值尚不清楚。

该1b/2期临床试验旨在评估SHR-1701联合AG化疗方案治疗先前未治疗的局部晚期和转移性胰腺癌患者的有效性和安全性。吉西他滨和nab-紫杉醇不仅作为标准的一线细胞毒骨干，而且有报道称可诱导免疫原性细胞死亡，从而促进肿瘤抗原释放并向抗原提呈细胞提呈。

这个过程可以刺激细胞毒性T细胞的启动和激活，潜在地使肿瘤微环境对免疫治疗敏感。此外，化疗可以通过消耗髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞，以及通过短暂降低调节性T细胞活性来调节免疫细胞组成，从而减轻免疫抑制屏障。该组合旨在利用这种化疗诱导的免疫原性环境，与SHR-1701提供的双重免疫和基质调节协同作用。这是抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白与既定化疗方案在这一具有挑战性的治疗患者群体中的首次临床试验。

本研究旨在评估这种联合策略是否能提供临床益处，并解决晚期胰腺导管腺癌未满足的需求。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02530-2